2023年关门潮：Biotech的5种“死法”

  穿越三年大流行的MNC显然还在调整期，例如最近发布财报的渤健，2022年营收下滑超过7%。同期，渤健曾与诺诚健华达成的近10亿美元引进BTK抑制剂合作，也随着“退货”宣告结束，引起业界遐想。

  开源节流也被更多药企一再重申。上个月，就已然浮现一批Biotech宣布裁员。2023年第一季度才刚过半，这个名单还在更新。即使如此，能活下来算是足够幸运。

  不幸的是，生物医药赛道正在迎来今年第一波关门潮，不少Biotech纷纷宣布解散。具体来看，有的无疑跟资本关系紧密，因为烧钱模式难以为继而倒下；有的则时运不济，在一度火热的市场姗姗来迟，商业化进展艰难；有的太过“创新”，却面对临床的数据而败下阵来……

  从案例本身讨论，这些倒闭的Biotech仅仅是“别人家难念的经”。可回归到整个产业背景，它们的“死法”，将是苦苦挣扎，甚至尚未面临危机苗头创业者的前车之鉴。

  最近宣布解散的一家Biotech，是Aristea。2月10日，该公司称，鉴于正在进行的II期临床试验中的安全性结果，“为保护病人的安全，已停止RIST4721的开发项目”。

  Aristea并未透露具体的安全信号是什么。此前，它的情况似乎还不错。去年11月，随着项目进展，这家Biotech还聘请一批临床专家，来推动RIST4721等资产的开发。作为一种CXCR2拮抗剂，RIST4721已就4种中性粒细胞介导的疾病开展II期临床，包括掌跖脓疱病（PPP）、化脓性汗腺炎、家族性地中海热、白塞病。

  2018年12月，Aristea在阿斯利康的“肩膀”上成立：创始人James Mackay曾领导阿斯利康一系列药物的开发和商业化，RIST4721也出自阿斯利康的独家授权。此后，Aristea还受到诺和诺德母公司诺和控股、辉瑞旗下Are­na等青睐，斩获了上亿美元资金。

  从策略上，Aristea采取的是一种“捡漏”方式，将目标瞄准那些由于种种原因被MNC抛弃的分子，或者是Biotech完成临床前开发却没能力将其带入临床的候选药物，例如RIST4721。

  分析师也一度从RIST4721看到治疗PPP的潜力。目前，尚未有专门针对这种疾病的药物获批，患者只可以使用局部类固醇、保湿剂或紫外线疗法来缓解症状。RIST4721旨在调节CXCR2，后者是在招募中性粒细胞或白细胞到炎症区域方面起作用的受体，从源头上解决问题。

  通过Are­na，辉瑞将有权在RIST4721治疗PPP的II期临床完成后，对Aristea及其资产进行收购。但如今，这家Biotech的猝然关停，令这项潜在交易搁浅。Aristea的管线中，还涉及两款同属CXCR2拮抗剂的RIST5122、RIST8309，二者并未披露具体适应症。

  Medicago曾以“基于植物的新冠疫苗”的概念，在过去几年获得不少关注。根据该公司的设想，在一种利用植物作为生物反应器的技术帮助下，针对只模拟了病毒结构的病毒样颗粒（VLP）开发的疫苗，可能比传统疫苗更便宜、更容易运输和储存。2020年，加拿大联邦政府向Medicago投资1.73亿加元。

  2022年2月，Medicago成功实现商业化，融入GSK佐剂的新冠疫苗Covifenz在本土市场加拿大获批。当时多个方面数据显示，Covifenz预防有症状病毒感染的有效性为71%，预防重症的有效性为100%。

  但WHO并不买单。加拿大放行一个月后，WHO拒绝Covifenz用于紧急用途，根本原因是该疫苗与烟草公司有关联。Covifenz的生产要用到一种烟草植物的近亲，而后者由Medicago的股东之一、烟草巨头菲利普·莫里斯提供。

  WHO和UN对与烟草、军火方面的互动很有严格的政策。批评声音认为，签署了《烟草控制框架公约》的加拿大，不应该批准Covifenz。但加拿大政府辩称，对Medicago的支持与限制烟草业无关。

  三菱化学集团在公告中，表达了Covifenz商业化的担忧，称新冠疫苗领域“出现重大变化”。即使是加拿大市场，Covifenz获批时也面临着辉瑞/BioNTech、Moderna、阿斯利康、强生、Novavax等多种技术路线的竞品。当近八成的加拿大人口完成全剂量接种，Covifenz看似提供新的选择，实际上如Nuvaxovid一样空间有限。

  2022年11月，Medicago裁撤了部分员工，并转向开发其他植物疫苗和疗法。如今，Medicago只能在新冠红利退潮中，应声倒下。

  一年前，Goldfinch披露GFB-887的II期临床数据。该药是一种TRPC5抑制剂，拟用来医治TRPC5-Rac1通路过度被激活的肾病患者。与安慰剂相比，GFB-887虽然减少蛋白尿的能力在局灶性节段性肾小球硬化这种罕见疾病的患者中表现优异，但更常见的糖尿病肾病无效。

  临床试验记录显示，由于商业原因，该研究已在2022年11月终止。不过，给Goldfinch致命一击的，恐怕还是资金问题。这不得不令人感慨，毕竟这家Biotech此前可谓吸金无数。

  吉利德在2019年与Goldfinch签订了高达20亿美元的一揽子许可协议，包括5500万美元的预付款（其中500万美元股权投资）、5400万美元用以支持糖尿病肾病的肾脏基因组图谱开发。Goldfinch首席执行官Tony Johnson表示，这笔资金将有利于把公司的数据库“扩大10倍，达到数万名患者”。

  随后，Goldfinch从武田制药引进CB1单抗除日本外的全球权益，也就是其第二个临床资产GFB-024，用来医治严重的胰岛素抵抗型糖尿病肾病。根据临床试验记录，该试验的临床招募于2022年3月完成。

  到2022年，Goldfinch使出浑身解数，以节省开支成本，但仍遇到了资金链断裂的危机。在接受媒体采访时，Goldfinch称，未能完成新一轮融资令公司停止运营。这是众多非上市Biotech在资本寒冬下遇到的挑战。

  目前，Goldfinch没有宣布破产，而是正在特拉华州法院为债权人的利益寻求对外转让。

  1月25日，Xenikos一项涉及抗体组合疗法与Incyte JAK抑制剂Jakafi的III期临床登记终止。根据补充说明，该研究达到协议规定的60天死亡率停止边界。意外结束后，Xenikos对外透露其正在着手关停公司。

  Xenikos研究的适应症是移植物抗宿主病（GVHD）。当移植物中的免疫细胞将宿主视为异物，就会对宿主细胞进行攻击。2019年5月，Jakafi被批准用于类固醇难治性急性GVHD。Xenikos希望证明，其开发的抗体组合疗法优于Jakafi。

  从作用上说，T-Guard的设计目的，是在危及到生命的T细胞介导情况下，安全迅速地重置人体免疫系统。T-Guard由靶向免疫细胞CD3和CD7的毒素偶联单抗组合而成。早期研究显示，T-Guard能特异性地识别和消除成熟的T细胞和NK细胞。FDA和EMA都授予T-Guard孤儿药地位，该疗法还在美国拿到快速通道资格。但这种期待逐渐落空。

  2019年，Xenikos曾在美国开展单臂III期研究，试验开始后30天内出现前三名患者死亡后，FDA对该研究进行暂停。直到双方确认好新的方案，T-Guard才得以继续上路，试验地点还包括欧盟。

  Xenikos计划招募246名患者，实际上却只有十几个人被纳入III期研究。短期来看，Xenikos并不缺钱。2018年，这家Biotech完成了3000万美元的B轮融资，2021年获得4000万欧元可转换债务融资，而就在去年12月，Xenikos宣布从欧洲创新委员会获得资金。

  随着大部分员工的离开，这家成立13年的荷兰Biotech，正在经历清算程序。

  1月6日，这家Biotech宣布，它将有序结束其业务。为此，公司计划解雇所有雇员。虽然2019年，Nabriva在美国推出了号称是近20年来的首创新型抗生素Xenleta，用于成人治疗社区获得性细菌性肺炎，但销售数据一直不乐观。

  Nabriva尝试过开发其他适应症疗法Contepo，NDA却接连被FDA拒绝，原因是分别与制造和新冠导致没办法现场核查有关。证券交易市场本就难见起色，CRL无疑是雪上加霜。

  2006年，诺华瞄准了曾是药企摇钱树的抗生素药物，斥资5000万美元作为启动资金，分拆出Nabriva开展自己的抗生素业务。据给Nabriva提供咨询的David Shlaes回忆，Nabriva最初筛选的化合物BC3205对社区呼吸道病原体等保持活性，可惜口服生物利用度变化很大，毒性也是个问题。随后，该团队又在数据库里发现BC3781，这便是如今的Xenleta。

  Xenleta与利奈唑胺进行了对比研究，后者在治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌方面闻名。但与此同时，Nabriva发现，利奈唑胺被用于肺炎患者的基数更大，于是也从葡萄球菌感染市场转向肺炎感染。

  根据Shlaes的看法，这是一次失败的战略决定。肺炎市场已被现有的化合物所占据，这种饱和让任何新进入的药物都会为市场占有率而挣扎。Xenleta本能成为其他抗葡萄球菌治疗方法的一个有用的替代品，但如今调头为时已晚。

  这是Biotech推出一种药物不足以满足医疗需求的必然结果，还是被一种假象的策略引向歧途，又或者是抗生素市场崩溃的另一个故事？不管是什么原因，Nabriva的落幕都是对抗生素研发的又一次打击。

  由思齐圈主办的「MMC医学市场年会」，主题为“转折点，探路下一个十年”，广邀近2000位医学市场人在此汇集，一同探寻医药行业的未来。