【抗疫药】羟氯喹连续合成和连续分离

  羟氯喹作为新冠治疗候选药物的原因主要在于这是一种上市多年的老药，因此安全性有保障。如果选用一种全新的（未上市）的药物，其安全性是未知的，也要消耗更多的时间去验证。

  HCQ）确定为基本医疗保健系统的必需抗疟药，但API的高制造成本阻碍了HCQ的全球普及。因此，开发具有成本效益的合成工艺来增加该药物的普及显得至关重要。

  FDA一直致力推动的目标。微反应连续流技术的兴起不光给低成本药物的合成带来可能，还能够迅速应对市场的需求。

  年，弗吉尼亚联邦大学化学系和化学与生命科学工程系研究小组，在Beilstein J. Org. Chem.期刊上发表了抗疟药羟氯喹的高效连续合成报告。小编就带大家来解读，连续流技术如何来助力这场没有硝烟的病毒战！

  (6)是关键中间体。在传统工艺中化合物(6)通常有以下两种合成路径（图2）。

  1a中，使用氯酮（3）进行保护-去保护反应是优化工艺的一个关键点。虽然改进路径1b去掉了此步骤，但它使用了一个复杂的过渡金属-催化剂系统。

  -乙酰基丁内酯（8）的脱羧开环一步生成（10），然后化合物（10）可以不经分离制备化合物（6）。

  10的方法（表1）。该路线的收率明显高于之前报道的合成路线％的氢碘酸，反应温度80°C，转化率可达98%，分离收率为89％。?

  由于使用了过量的氢碘酸，在进行下一步反应之前，必须将过量的氢碘酸从反应流中除去。将含有粗品（10）的产物与甲基叔丁基醚（

  ）和饱和NaHCO3在线混合，然后使用Zaiput连续流分离器进行在线分离。在有机相中，能够获得纯化后的化合物（10）。连续分离简化了后处理步骤，非常大地节省了人力和时间。

  MIT孵化的一项新技术。以专利技术液液分离膜为基础，提供不互溶流体连续在线分离。分离器利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水两相，该设备设计有压力系统能自动调节两相间的压力恒定，确保分离的稳定性，流线型的设计也提供了即插即用的快捷功能。

  反应可生成化合物（6），化合物（6）无需分离与羟胺反应，通过K2CO3的填充床生成肟（11）。从生成（11）的两步反应中能够准确的看出，反应物的浓度对肟的形成有显著影响。使用

  浓度的反应物，结果显示温度100°C，停滞时间20 min，转化率为85%，分离收率为78％。

  ）的加氢还原合成化合物（12）。用HPLC泵输送至CSTR中，并通入氢气使其反应。作者优化了化合物（12

  ）转化为化合物（6），再继续转化为化合物（12）（图4）。最终产物化合物（12）的收率达到68％。七、羟氯喹的连续釜式合成

  ％。连续方法采用连续流反应器、在线连续分离及连续搅拌釜反应器的组合，过程更安全可靠。

  高效液液分离器以专利技术液液分离膜为基础，提供不互溶流体连续在线分离。分离器有一个混合流体入口和两个出口，分别为有机相出口和水相出口，分离器使用的过程中不需要任何准备或校准。分离器利用多孔膜与水相和有机相间润湿性的差异来分离油水两相，该设备设计有压力系统能自动调节两相间的压力恒定，确保分离的稳定性，流线型的设计也提供了即插即用的快捷功能。

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